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| Gastbeitrag | Effizienter Hautschutz durch neue Hautschutzpräparate | Bernard Gabard, Sybille Schliemann-Willers |
Zusammenfassung
Von Hautschutzpräparaten, die juristisch als Kosmetika eingestuft sind, wird eine gute Wirksamkeit und eine hohe Verträglichkeit erwartet, da sie oft auf verletzte Haut aufgetragen werden. Dies rechtfertigt es, die Entwicklung dieser Produkte ähnlich der von Arzneimitteln zu gestalten. Ausgehend von diesem Konzept wurde ein der vorgesehenen Anwendung angepasstes Tiermodell entwickelt, standardisiert und benutzt, um verschiedene Formulierungssysteme auf ihre Wirksamkeit hin zu prüfen (Screening). Durch pharmakologische Untersuchungen wurde gesichert, dass die Ergebnisse des Präparatescreenings auf den Menschen übertragen werden können. Dabei spielten Hautmessungen mittels neuer Bioengineering-Techniken (transepidermaler Wasserverlust, Hautfeuchtigkeit, Hautfarbe) eine zentrale Rolle. Mit Modellsubstanzen wie z.B. Natrium-Laurylsulfat wurden die Bedingungen definiert, die zu einer messbaren Irritation führten. Dies erlaubte ein breites Screening von zahlreichen Formulierungen, die verschiedene Wirkstoffe enthielten. Die besten Ergebnisse zeigten Formulierungen mit Aluminiumhydroxychlorid und Glyzerin als Wirkstoffe. Anschliessend erfolgte die Bestimmung der optimalen Konzentrationen am Probanden. Als Testmodell diente eine ähnlich der beim Mikroschwein hervorgerufenen Irritation mit Natrium-Laurylsulfat. Konzentrationen von 5 Prozent Aluminiumsalz und von 5 Prozent Glyzerin erwiesen sich als optimaler Kompromiss für den Schutz der Haut. Schliesslich wurden in klinischen Versuchen die Verträglichkeit und die Wirksamkeit des Präparates unter Beweis gestellt. Diesem Entwicklungskonzept folgend ist es möglich, ein gezieltes Screening durchzuführen und weitere wirksame Prinzipien zu selektieren, die für besondere Situationen optimal einsetzbar sind. Allerdings wird der Rahmen hierfür von der Europäischen Gesetzgebung vorgegeben, besonders im Hinblick auf das Verbot von Tierversuchen.
1. Einleitung
Berufliche Hauterkrankungen stellen ein ständiges Problem in der Dermatologie dar. Dermatologen und Betriebsärzte sind oft mit den Einwirkungen beruflicher Tätigkeiten auf die menschliche Haut konfrontiert. Es können schwere Probleme entstehen, wenn die berufliche Tätigkeit infolge einer Hauterkrankung eingeschränkt oder gar aufgegeben werden muss, ungeachtet der möglichen betriebs- und volkswirtschaftlichen Folgekosten. Hautschutzpräparate werden juristisch als Kosmetika behandelt, obwohl die Anwendungsbedingungen (z.B. Anwendung auf verletzter Haut) und die Anforderungen an ihre Wirksamkeit eher denen eines Arzneimittels ähneln. Es ist symptomatisch, dass diese Wirksamkeit gerade für Hautschutzpräparate bzw. für die sogenannten Barrierecremes seit mehreren Jahren heftig diskutiert wird (1, 2).
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1996 veröffentlichte J.M. Lachapelle eine umfassende Übersicht über die Wirksamkeit der Hautschutzpräparate (siehe Abbildung 1) und zeigte die Umstellung der Philosophie und der Konzeption von Entwicklung und Wirkungsnachweis dieser Produkte. Wie bei Arzneimitteln werden zuerst in-vitro Tests durchgeführt, anschliessend Tierversuche, Versuche nach einmaliger und wiederholter Anwendung bei Menschen, und abschließend eine Anwendungsstudie. P.J. Frosch war der erste, der konsequent die experimentelle Modellen standardisierte und die Anwendung von hautphysiologischen Messtechniken vorschlug, die nunmehr eine zentrale Rolle spielen (4).
2. Darstellung der Methode
Es gilt also die Entwicklung von Hautschutzpräparaten derjenigen von Arzneimitteln anzupassen, ein Risiko-Nutzen-Verhältnis genau zu erfassen, wobei für Kosmetika das Risiko so gering wie möglich bleiben sollte. Zuerst wurde dafür ein der vorgesehenen Anwendung angepasstes Tiermodell entwickelt und standardisiert. An dieses Modell wurden folgende Ansprüche gestellt:
1. Die Haut des Tieres sollte möglichst die gleichen pharmakodynamischen Eigenschaften zeigen wie die menschliche Haut. Dies bedeutet ähnliche Penetrations- bzw. Permeationseigenschaften und ähnliche pharmakologische Reaktionen beim Kontakt mit Fremdstoffen, um einen sinnvollen Vergleich der irritativen Reaktionen durchführen zu können.
2. Möglichkeit, verschiedene Irritantien in verschiedenen Konzentrationen und verschiedene Formulierungen bequem und kostengünstig gleichzeitig prüfen zu können.
Ein besonderes Anliegen war, die Hautreaktionen mit nicht-invasiven Bioengineering-Messverfahren quantifizieren zu können.
Für diesen Zweck wurde das Yucatan Mikroschwein ausgesucht auf Grund seiner der Haut des Menschen ähnlichen Eigenschaften (5). Unter Einsatz von modernen Messverfahren wie dem transepidermalen Wasserverlust (6), der Hautfeuchtigkeit (7) und der Hautfarbe (8) wurde als erstes festgestellt, dass die grundphysiologischen Messwerte und die pharmakologischen Reaktionen der Haut des Mikroschweins denen der Menschenhaut entsprachen (9). Damit war die Relevanz der Ergebnisse für eine Übertragung auf den Menschen gegeben.
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Für die Fragestellung wurde dann als Modell die wiederholte Irritation mit 5prozentigem Natrium-Laurylsulfat (Sodium Lauryl Sulfate, SLS) in Wasser eine Stunde unter Okklusion täglich während neun Tagen angewendet (9). Über die Beobachtungszeit von zwei Wochen zeigten sich eine deutliche Erhöhung des transepidermalen Wasserverlusts (Abbildung 2) und ein Erythem, das am Ende der Behandlung schnell verschwand. Es waren nur geringe Änderungen der Hautfeuchtigkeit zu sehen. Wie die menschliche Haut zeigte die Haut des Mikroschweins eine hohe Variabilität bei der Irritation mit SLS.
3. Screening von neu entwickelten Hautschutzformulierungen
Dieses nunmehr standardisierte Modell wurde eingesetzt, um verschiedene Formulierungssysteme auf ihre Wirksamkeit hin zu screenen (10). Da Hautschutzprodukte getestet werden sollten, wurde die Haut des Tieres täglich eine Stunde vor der Irritation mit SLS behandelt. Eine zweite Behandlung fand am Nachmittag statt. Eine bekannte Schutzcreme aus dem Handel diente dabei als Kontrolle. Als Basis für die Entwicklung einer Hautschutzformulierung wurden drei Arbeitshypothesen aufgestellt:
1. Aufbau einer intrakornealen Okklusion durch liposomhaltige Formulierungen mit Phospholipiden und mit zusätzlicher Inkorporation von verschiedenen Komponenten wie z.B. Polyfluoromethylether oder Polyquaternium-11, elektrisch geladen.
2. Anwendung von klassischen fetthaltigen W/O-Emulsionen mit Komponenten, die einen äußerlichen Schutzfilm auf der Haut bilden können.
3. Anwendung von klassischen O/W-Emulsionen, die verschiedene potenziell schützende Komponente enthielten, wie Kaolin, Glyzerin (bereits als schützend bekannt) oder Aluminiumsalze, die die Poren okkludieren und als Antischweissmittel in der Dermatologie bestens bekannt sind.
Auch Formulierungen, die eine Mischung aus der einen oder aus der anderen Gruppe darstellten, wurden geprüft. Produkte, die Liposome (Phospholipide) und Ethanol enthielten, oder mit klassischen fetthaltigen W/O-Emulsionen brachten keinen Schutz. Teilweise zeigte sich eine deutliche Verstärkung der Irritation (10). Weder Perfluoropolyether noch Polyquaternium-11 konnten dieser Verstärkung entgegen wirken. Ein schwacher Schutz war mit Glyzerin in der Formulierung zu erreichen. Bei den klassischen O/W-Formulierungen wurde immer ein mehr oder weniger ausgeprägter Schutz festgestellt, wobei Glyzerin die Schutzwirkung deutlich erhöhte. Gute bis sehr gute Ergebnisse wurden mit Formulierungen erhalten, die Aluminiumhydroxychlorid als Komponente enthielten.
In der letzten Versuchsserie wurde die Konzentrationen der wirksamen Komponenten Glyzerin und Aluminiumhydroxychlorid (AUC) optimiert. Das Vehikel, eine klassische O/W-Emulsion, war an sich bereits gut wirksam. Eine Steigerung liess sich mit der Einbau von Aluminiumsalz erreichen. Glyzerin brachte einen weiteren Vorteil (Abbildung 3). Insbesondere wurde festgestellt, dass, obwohl die Aluminiumsalze einen guten Schutz bewirkten, mit steigender Konzentration die Wirkung auf die Hautfeuchtigkeit nachliess. Mit dem Einbau von Glyzerin wurde dem entgegengewirkt.
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4. Abschliessende Prüfung bei Probanden
Die Bestätigung dieser Ergebnisse und die "Feinabstimmung" der Konzentration von Aluminiumsalzen und Glyzerin bei Probanden wurden mit einer ähnlich der beim Mikroschwein hervorgerufenen Irritation mit SLS in der Konzentration von 1 Prozent durchgeführt (10). Die Behandlung mit dem Hautschutzmittel wurde jeweils 30 min vor der Irritation und am Nachmittag durchgeführt. Konzentrationen von 5 Prozent Aluminiumsalz und 5 Prozent Glyzerin waren optimal für den Schutz der Haut. Diese Formulierung wurde als bester Kompromiss bezüglich Wirksamkeit, Verträglichkeit (anschliessend durch verschiedenen Epikutantests geprüft) und Herstellungskosten gewählt. In verschiedenen klinischen Versuchen (11-14) wurde die Wirksamkeit dieses neuen Hautschutzmittels untersucht. Diese Versuche dienen dazu, die Kombination Aluminiumsalz plus Glyzerin klinisch zu begründen und das Indikationsprofil im Sinne der bekannten Spezifizität des Hautschutzes zu definieren.
5. Erweiterung des Konzeptes
Die Anwendung dieses Entwicklungskonzeptes, das sich an das eines Arzneimittels anlehnt, hat sich bewährt und zu einem erfolgreichen Produkt geführt (10). Es ist vielleicht nicht nötig, immer alle diese Stufen durchzuführen, zumal Tierversuche für Kosmetika in Europa praktisch nicht mehr möglich sind. Für Hautschutzpräparate rechfertigen allerdings deren Anwendungsbedingungen eine umfangreichere Entwicklungsarbeit als nur einen Epikutantest zur Verträglichkeit oder als nur einen einfachen Wirkungsnachweis bei Probanden oder gar in vitro. In diesem Sinne werden neue Hautschutzstoffe gesucht und ihre Schutzwirkung getestet.
Beispielsweise machen irritative Kontaktekzeme in Nahrungsmittel-verarbeitenden Berufen 80-90 Prozent der beruflich bedingten Dermatosen (15). Ein konsequentes Tragen von Schutzhandschuhen ist oft nicht durchsetzbar. Kommerzielle Hautschutzprodukte können im Back- und Konditoreigewerbe Geschmack und Aroma der Produkte beeinflussen. Der Vorschlag, lebensmittelnahe Komponenten (Konservierungsmittel, Lipide der Grundlage) in Hautschutzmittel einzubauen, ist daher sinnvoll (16). Deshalb werden Nahrungsmittelfette als potenzielle Schutzstoffe geprüft, die mit einigen solcher Nachteile nicht belastet sind. Sie werden zunächst als Rohstoffe ohne vorherigen Einbau in eine galenische Formulierung direkt geprüft. Mit experimentellen Modellen, wie die soeben vorgestellten, lassen sich bereits Schutzwirkungen von Nahrungsmittelfetten nachweisen (17; Abbildung 4). Es gilt nun, diese Kandidaten in geeignete Emulsionen zu inkorporieren und weitere Prüfungen im Sinne der in den Abschnitten 4 und 5 dargestellten Versuche zu veranlassen, um diesen Schutz zu optimieren. Nahrungsmittel-kompatible Präparate sind für Bäcker-, Küchen- und Restaurant-Betriebe prädestiniert und dienen dazu, nicht nur die Hände des Personals zu schützen, sondern auch die Lebensmittelsicherheit zu erhöhen.
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6. Schlussfolgerung und Ausblick: die zentrale Rolle der hautphysiologischen Messmethoden
Das Entwicklungskonzept für neue Hautschutzpräparate soll zu wirksamen, sicheren und der Spezifizität der beruflichen Situation angepassten Produkten führen. Wenn das Anforderungsprofil eines Kosmetikums es erfordert, wurde gezeigt, dass dieses Konzept die Entwicklung eines erfolgreichen Produktes erlaubt.
Dabei ist die zentrale Rolle der neuen Bioengineering-Messverfahren zu betonen, ohne die ein sinnvolles Screening und eine zielgerichtete, kosten- und zeitsparende Auslese von vielversprechenden Kandidaten nicht möglich wäre. Diese Rolle wird noch bedeutender, nachdem Tierversuche europaweit nicht mehr möglich sein werden. In diesem Sinne hat das Beispiel Nahrungsmittelfette bewiesen, dass ein zielgerichtetes Basisscreening am gesunden Probanden möglich ist. Erfreulich hat sich immer wieder gezeigt, dass eine gute Übereinstimmung der Ergebnisse von hautphysiologischen Messmethoden mit denen der in der Dermatologie üblichen visuellen Auswertung vorhanden ist. Der Zusatz an Information, der durch die Anwendung von verschiedenen Messmethoden erbracht wird, erlaubt zudem eine optimale Anpassung des Präparatenprofils, wie die Kombination Glyzerin/Aluminiumhydroxychlorid in Bezug auf die Hautfeuchtigkeit gezeigt hat.
Man muss natürlich den Entwicklungsaufwand an die geplante Produktanwendung anpassen. Für Hautschutzpräparate rechtfertigen allerdings deren Anwendungsbedingungen eine umfangreichere Entwicklungsarbeit als nur ein Epikutantest zur Verträglichkeit oder nur einen einfachen Wirkungsnachweis bei Probanden oder nur in vitro. Dieses Entwicklungskonzept lässt sich also beliebig erweitern oder anpassen um weitere Schutzstoffe zu suchen, zu charakterisieren und um ihre Schutzwirkung zu testen und genau zu definieren.
7. Referenzen
1. Pigatto, P.D., Bigardi, A.S., Legori, A., Altomare, G.F., Finzi, A.F.; Are barrier creams of any use in contact dermatitis? Contact Dermatitis 26 (1992): 197-198
2. Wigger-Alberti, W., Elsner, P.; Do barrier creams and gloves prevent or provoke contact dermatitis? Am J Contact Dermatitis 9 (1998):100-106
3. Lachapelle, J.M. ; Efficacy of protective creams and/or gels. Curr Probl Dermatol 25 (1996):182-192
4. Frosch, P.J., Kurte, A. ; Efficacy of skin barrier creams (IV). The repetitive irritation test (RIT) with a set of 4 standard irritants. Contact Dermatitis 31(1994):161-168
5. Lavker, R.M., Dong, G., Zheng, P., Murphy, G.F.; Hairless micropig skin: A novel model for studies of cutaneous biology. Am J Pathol 138(1991): 687-697
6. Pinnagoda ,J., Tupker, R.A., Agner, T., Serup, J. ; Guidelines for transepidermal water loss (TEWL) measurement. A report from the standardization group of the European Society of Contact Dermatitis. Contact Dermatitis 22(1990):164-178
7. Barel, A.O., Clarys, P., Gabard, B. ; In vivo evaluation of the hydration state of the skin: measurements and methods for claim support. In: Elsner, P., Merck, H.F., Maibach, H.I. (eds.) Cosmetics: controlled efficacy studies and regulation, Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York (1999), pp.57-80
8. Elsner, P.; Chromametry: Hardware, measuring principles, and standardization of measurements. In Berardesca E, Elsner P, Maibach HI (eds.) Bioengineering of the skin: Cutaneous blodd flow and erythema, CRC Press, Inc., Boca Raton, (1995) pp 247-252
9. Gabard, B., Treffel, P., Charton-Picard, F., Eloy, R. ; Irritant reactions on hairless micropig skin: a model for testing barrier creams? Curr Probl Dermatol 23 (1995):275-287
10. Gabard, B., Treffel, P. ; Pre-clinical development of a new skin protection cream.
Dermatol Beruf Umwelt/Occup Environ Dermatol 49 (2001): 59-66
11. Gloor, M., Gabard, B., Fluhr, J.W., Lehmacher, W. ; Action of an aluminium chlorohydrate and glycerol containing skin protection cream in experimental skin irritation produced by sodium laurylsulfate and solvents. Dermatol Beruf Umwelt/Occup Environ Dermatol 49 (2001): 67-70
12. Bock, M., Wulfhorst, B., Gabard, B., Schwanitz, H.J. ; Effektivität von Hautschutzcremes zur behandlung irritativer Kontaktekzeme bei Friseurauszubildenden. Dermatol Beruf Umwelt/Occup Environ Dermatol 49 (2001): 73-76
13. Berndt, U., Wigger-Alberti, W., Gabard, B., Elsner, P.; Vergleich einer Hautschutzcreme und ihrer Grundlage bezüglich Wirksamkeit gegen das berufsbedingte irritative Handekzem bei Krnakenschwestern/Eine Anwendungsuntersuchung. Dermatol Beruf Umwelt/Occup Environ Dermatol 49 (2001): 77-80
14. Bock, M., Wulfhorst, B., Gabard, B., Schwanitz, H.J.; Okklusionseffekt von Schutzhandschuhen/Effizienz einer Aluminiumchlorohydrate-haltigen Hautschutzcreme. Dermatol Beruf Umwelt/Occup Environ Dermatol 49 (2001): 85-87
15. Tacke, J., Schmidt, A., Fartasch, M., Diepgen, T.L.; Occupational contact dermatitis in bakers, confectioners and cooks. A population-based study. Contact Dermatitis 33 (1995): 112-117
16. Lange, M. ; Welches Hautschutzmittel ist für Franz Mustermann optimal? In: Grieshaber R, Schneider W (Herausgeber) "Prävention von arbeitsbedingten Gesundheitsgefahren und Erkrankungen-7. Erfurter Tage" monade Verlag und Agentur Leipzig, pp. 209-213 (2001)
17. Schliemann-Willers, S., Wigger-Alberti, W., Kleesz, P., Grieshaber, R., Elsner, P.; Hautschutz durch Nahrungsfette. In: Grieshaber R, Schneider W (Herausgeber) "Prävention von arbeitsbedingten Gesundheitsgefahren und Erkrankungen-7. Erfurter Tage" monade Verlag und Agentur Leipzig, pp. 243-248 (2001)
Autor
Dr. Bernard Gabard
Dipl.-Ing. Dr. rer. nat. Bernard Louis Gabard gründete die Iderma AG in Münchenstein (Schweiz) im Jahre 2001. Iderma ist das erste unabhängige Testinstitut für Dermatologie und Kosmetik in der Schweiz. Von 1988 - 2001 war er Leiter der Abteilung Biopharmazie der Spirig Pharma Ltd. in der Schweiz und für Wirksamkeits- und Sicherheitsprüfungen dermatologischer und kosmetischer Produkte zuständig. Er ist Fachpharmakologe und Mitglied der Deutschen Gesellschaft für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie (DGPT) und der Europäischen Gesellschaft für Toxikologie (EST).
Dr. Bernard Gabard
iderma AG
CH-4142 Münchenstein
Tel.: +41 61 411 4080
Fax: +41 61 411 4081
E-mail: b.gabard@iderma.ch
Koautor dieses Artikel ist Dr. med. Sibylle Schliemann-Willers, Klinik für Dermatologie und dermatologische Allergologie der Friedrich-Schiller-Universität, 07740 Jena.
Dieser Artikel "Effizienter Hautschutz durch neue Hautschutzpräparate" von B. Gabard und S. Schliemann-Willers ist im SÖFW-Journal, 4 (128) 2002, S.2-7 erschienen.
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