Ausgabe 37 — August 2004

   

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Ausgabe 37        
         
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Gastbeitrag   Strategien zur Verbesserung der Hautpenetration   Rolf Daniels


1 Einleitung

Dermatologische und kosmetische Produkte enthalten häufig Wirkstoffe, die nur dann wirken können, wenn sie zumindest die äußerste Schicht der Haut penetrieren. Häufig ist jedoch die Wirksamkeit topisch applizierter Substanzen suboptimal, da der Transport in die Haut nur langsam und gegen den Widerstand der äußersten Hautschicht (Stratum corneum) erfolgt. Die meisten kleinen, wasserlöslichen und nichtionischen Substanzen gelangen daher in Abwesenheit der Hornschicht 1000mal schneller in die systemische Zirkulation. Daher beschäftigen sich zahllose Untersuchungen damit, Möglichkeiten zu finden, mit denen diese Barriere überwunden werden kann. Die hierfür entwickelten Strategien nutzen physikalische, biochemische und chemische Methoden (Abbildung 1).

Abbildung 1: Mögliche Strategien zur Verbesserung der Hautpenetration


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2 Stuktur der Hautbarriere

Die Haut ist das größte Organ des Menschen und besteht aus drei funktionellen Schichten: Epidermis, Dermis und Subkutis. Sie hat eine Vielzahl unterschiedlicher Aufgaben. Zu den wichtigsten gehört der Schutz des Körpers vor Wasserverlust und mechanischen, chemischen, mikrobiellen und physikalischen Einflüssen. Diese Schutzfunktion wird durch die äußerste Schicht der Haut, die Epidermis, ausgeübt. Obwohl ihre Dicke im Durchschnitt nur 0,1 mm beträgt (von 0,02 mm im Gesicht bis zu 5 mm an den Fußsohlen), wird sie durch ihren speziellen Aufbau dazu befähigt. Von den insgesamt fünf Schichten der Epidermis ist es vor allem die äußerste, die Hornschicht (Stratum corneum), die die Permeabilitätsbarriere bildet.

Das Stratum corneum besteht aus verhornten Hautzellen (Corneozyten), die über Desmosomen (protein-reiche Anhänge der Zellmembran) verbunden sind. Die Corneozyten sind in eine Lipidmatrix eingebettet. Die Struktur des Stratum corneum lässt sich anschaulich mit dem "Backstein-und-Mörtel"-Modell beschreiben [1]. Dabei sind die aus hydratisiertem Keratin bestehenden Corneozyten die Backsteine, und die epidermalen Lipide füllen wie Mörtel den Raum zwischen diesen abgestorbenen Zellen (Abbildung 2).

Abbildung 2: Schematische Darstellung der Struktur des Stratum corneums nach dem Backstein-Mörtel-Modell. Die Hornzellen sind in eine lamellar strukturierte Lipidmatrix eingebettet.



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Die epidermalen Lipide machen etwa 10 bis 30 % des Gesamtvolumens des Stratum corneum aus. Hauptkomponenten sind: Ceramide, Fettsäuren, Cholesterol und Cholesterolester [2]. Die Lipide sind in Form von Doppelschichten angeordnet, wobei in einer semikristallinen Gelphase sich flüssigkristalline Domänen finden [3].

3 Penetrationwege

Abbildung 3 verdeutlicht die möglichen Routen, die eine penetrierende Substanz durch die Hautbarriere nehmen kann. Demnach kann ein Molekül per Diffusion prinzipiell auf zwei Wegen die intakte Humanhaut penetrieren; nämlich entlang der Hautanhangsgebilde oder transepidermal. Entlang der Hautanhangsgebilde ist ein Transport durch die Schweißdrüsen (transglandulär) oder die Haarfollikel und den damit assoziierten Talgdrüsen (transfollikulär) möglich. Beide Alternativen umgehen die direkte Penetration des Stratum corneum und werden deshalb auch als "Shunt"-Routen bezeichnet. Obwohl diese beiden Wege eine hohe Permeabilität aufweisen, wird ihnen meist eine geringe Bedeutung zugemessen, da sie nur einen geringen Anteil (ca. 0,1 %) an der gesamten Körperoberfläche ausmachen. Transglanduläre und transfollikuläre Route scheinen vor allem für die Penetration von Ionen und großen polaren Molekülen von Bedeutung, da diese kaum durch das Stratum corneum permeieren können [4].

Abbildung 3: Routen, die eine penetrierende Substanz durch die Hautbarriere nehmen kann. (1) Durch die Hornschicht (transepidermal), (2) entlang der Haarfollikel und der damit assoziierten Talgdrüsen (transfollikulär) oder (3) durch die Schweißdrüsen (transglandulär)

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Als transepidermalen Transport bezeichnet man den Weg durch die intakte Hornschicht. Im mikroskopischen Maßstab lassen sich dabei noch die transzelluläre (intrazelluläre) und die interzelluläre Route unterscheiden (Abbildung 4). Auf welchem der beiden Wege eine Substanz penetriert, wird maßgeblich von ihrem Verteilungskoeffizienten (log K) bestimmt. Hydrophile Substanzen verteilen sich bevorzugt in die intrazellulären Bereiche während lipophile Stoffe (Octanol/Wasser log K > 2) das Stratum corneum auf der interzellulären Route überwinden. Viele Moleküle benutzen beide Wege. Allerdings wird im allgemeinen angenommen, dass die meisten Wirkstoffe überwiegend entlang der gewundenen interzellulären permeieren [5].

Abbildung 4: Schematische Darstellung des Verlaufs der Penetration auf der transzellulären und der interzellulären Route.

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Wenn man bedenkt, dass die Haut eine sehr heterogen strukturierte Membran darstellt, so überrascht es, dass der Transport durch die Haut sich mit Hilfe einfacher Diffusionsgesetze beschreiben lässt.

Im Fließgleichgewicht lässt sich dieser Vorgang mit dem 1. Fick'schen Diffusionsgesetz beschreiben:



Dabei ist J der Flux je Flächeneinheit, K ist der Stratum corneum-Formulierung Verteilungskoeffizient des Wirkstoffs und D ist sein Diffusionkoeffizient im Stratum corneum mit der Dicke h; c0 ist die Konzentration des Wirkstoffs auf der Haut und ci seine Konzentration in der Haut.

4 Penetrationsverbesserung

Die ausgezeichneten Barriereeigenschaften der Epidermis gelingt es nur Molekülen mit bestimmten Eigenschaften, diese zu überwinden. Dazu zählen: niedrige Molmasse (< 500 Dalton), moderate Lipophilie (Octanol-Wasser Verteilungskoeffizient zwischen 10 und 1000) und ein nicht zu hoher Schmelzpunkt (< 200 °C), der mit einer guten Löslichkeit korreliert. Allerdings auch wenn eine Substanz solche Eigenschaften aufweist, ist es für gewöhnlich notwendig, mittels zusätzlicher Maßnahmen den Transport durch die Haut zu beschleunigen.

4.1 Übersättigung

Übersättigung ist eine Maßnahme, die die Hautpenetration verbessert, ohne in die Struktur des Stratum corneums einzugreifen [6]. Der Mechanismus der Penetrationsverbesserung basiert einfach auf einer Erhöhung der thermodynamischen Aktivität des Wirkstoffs. Dies erhöht den Konzentrationsgradienten (c0 - ci) im Fick'schen Diffusionsgesetz und begünstigt die Aufnahme des Wirkstoffs in und den Transport durch das Stratum corneum. Übersättigte Systeme können durch verschiedene Maßnahmen erzeugt werden:

• Erwärmen und anschließendes Abkühlen
• Entfernung des Lösungsmittels
• Reaktion von zwei oder mehreren gelösten Substanzen, die zu einer schwerer löslichen Verbindung führt
• Zusatz einer Substanz, die die Löslichkeit des gelösten Stoffes herabsetzt

Allerdings sind übersättigte Systeme thermodynamisch instabil und neigen daher immer zur Rekristallisation. Deshalb sind spezielle Maßnahmen notwendig, um diesen Zustand für einen adäquaten Zeitraum zu stabilisieren, z.B. Zusatz eines Polymers zur Verhinderung der Kristallkeimbildung mit dem Ziel, die Rekristallisation zeitlich zu verzögern.

4.2 Wasser als Penetrationsverbesserer

Wassereinlagerung lockert die kompakte Struktur der Hornschicht auf. Die Hydratation des Stratum corneum ist daher eine der einfachsten Maßnahmen, um die Penetration der meisten Wirkstoffe zu verbessern. Der Wassergehalt der Hornschicht kann entweder durch Abgabe von Wasser aus dem Vehikel erreicht werden oder durch das Auftragen von (teil-)okklusiven Zubereitungen, die die transepidermale Wasserabgabe behindern.

Tabelle 1 fasst die grundsätzlichen Effekte von Vehikeln auf den Wassergehalt des Stratum corneum sowie die Wirkstoffpenetration zusammen.

Tabelle 1: Effekte von Vehikeln auf den Wassergehalt des Stratum corneum sowie die Wirkstoffpenetration.


4.3 Chemische Penetrationbeschleuniger

Verschiedene Hilfsstoffe sind aufgrund vielfältiger Mechanismen in der Lage, den Wirkstofftransport durch die Hautbarriere zu fördern. Die wichtigsten Mechanismen sind [7]:

• Extraktion von Lipiden aus dem Stratum corneum
• Veränderung des Vehikel/Haut Verteilungskoeffizienten
• Störung der Struktur der Lipiddoppelschichten
• Verdrängen von gebundenem Wasser
• Lockerung der Keratinstruktur in den Hornzellen
• Delaminierung des Stratum corneum

Chemische Penetrationsbeschleuniger lassen sich in verschiedene Gruppen einteilen (Abbildung 5). Lösungsmittel wie Alkohole, Alkylmethylsulfoxide und Polyole erhöhen hauptsächlich die Löslichkeit und beeinflussen den Verteilungskoeffizienten günstig. Außerdem können einige Lösungsmittel wie Dimethylsulfat (DMSO) oder Ethanol epidermale Lipide extrahieren und erhöhen so die Permeabilität der Hornschicht. Ölsäure, Azone® (epsilon-Laurocapram) und Isopropylmyristat sind typische Beispiele für chemische Penetrationsbeschleuniger, die interkalierend in die Lipiddoppelschichten eingebaut werden und deren dichte Packung stören. Hierdurch wird die Struktur fluider und die Diffusionsgeschwindigkeit steigt. Ionische Tenside, Decylmethylsulfoxid, DMSO und Harnstoff treten mit dem Keratin der Corneozyten in Wechselwirkung. Hierdurch wird die feste Proteinstruktur gelockert, und der Diffusionskoeffizient steigt insbesondere bei den Substanzen, die die intrazelluläre Route bevorzugen.

Abbildung 5: Chemische Struktur typischer Penetrationsbeschleuniger

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Unglücklicherweise führt die intensiven Wechselwirkung potenter chemischer Penetrationsbeschleuniger mit den Lipiden oder den Corneozyten des Stratum corneums in vielen Fällen zu Irritationen der Haut.

4.4 Physikalische Maßnahmen zur Penetraionsverbesserung

Der Wirkstoffflux lässt sich durch Hydratation der Hornschicht sowie durch Zusatz von chemischen Penetrationsbeschleunigern, die vorübergehend die Barriereeigenschaften beeinflussen, erhöhen. Jedoch stößt man mit diesen Maßnahmen rasch an Grenzen, wenn ausreichend hohe Mengen von ionischen Wirkstoffen, Substanzen mit hoher Molmasse oder mit geringer Wirkstärke transportiert werden sollen. Diese Einschränkungen gelten in deutlich geringerem Umfang, wenn die Technologien, die zur Penetrationsverbesserung eingesetzt werden, auf physikalischen Effekten beruhen [8].

4.4.1 Phonophorese

Phonophorese ( oder Sonophorese) nutzt die Energie des Ultraschalls, um die Wirkstoffpenetration zu verbessern [8]. Trifft Ultraschall auf die Haut, so breiten sich die Ultraschallwellen zu einem bestimmten Grad darin aus und lösen verschiedene Effekte aus, die die Wirkstoffpenetration unterstützen. Abbildung 6 skizziert die Prozesse, die zur Wirkung der Phonophorese beitragen. Einer dieser Effekte ist die Kavitation, d.h. die Bildung und der anschließende Kollaps von Gasblasen in einer Flüssigkeit. Hierdurch bilden sich Löcher in den Corneozyten, die Zellzwischenräume vergrößern sich und die Struktur der Epidermallipide wird gestört. Darüber hinaus erwärmt sich das Gewebe aufgrund des Energieverlustes der Ultraschallwellen bedingt durch Streu- und Absorptionseffekte. Die resultierende Temperaturerhöhung bewegt sich im Bereich mehrerer Grad-Celsius. Hierdurch erhöht sich zum einen ganz allgemein die Diffusionsgeschwindigkeit von Wirkstoffen in der Hornschicht und zum anderen nimmt die Fluidität der Stratum corneum-Lipide zu. Diese Haupteffekte werden unterstützt durch eine akustische Mikroströmung, die durch eine akustische Scherspannung aufgrund einer ungleichmäßigen Druckverteilung resultiert. Ferner kann Ultraschall, wenngleich auch nur in geringem Umfang, kleine Partikel durch die Haut hindurch schleusen.

Abbildung 6: Funktionsprinzip der Phonophorese. Ultraschallwellen erzeugen Kavitationsblasen, die die Struktur der Hornschicht auflockern.

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4.4.2 Iontophorese

Iontophorese basiert darauf, dass eine geringe elektrische Spannung an die Haut angelegt wird. Damit lassen sich primär geladene Moleküle in die Haut befördern. Für die Anwendung wird ein Wirkstoffreservoir unter eine Arbeitselektrode gebracht, die die gleiche Ladung wie das penetrierende Ion trägt. Eine Gegenelektrode wird an einer beliebigen Stelle des Körpers angebracht. Wird eine Spannung angelegt, so werden die gleichnamig geladenen Wirkstoffionen von der Arbeitselektrode wirksam abgestoßen und so in die Haut gedrängt (Abbildung 7). Diese einfache elektrostatische Abstoßung ist der hauptsächliche Mechanismus, der für die Penetrationsverbesserung durch Iontophorese verantwortlich ist. Die Anzahl der iontophoretisch transportierten Ionen ist direkt proportional zum geflossenen Strom, so dass sich die Wirkstoffabgabe unmittelbar durch den Stromfluss steuern lässt. Daneben erhöht sich die Permeabilität der Haut, die von einem elektrischen Strom durchflossen wird und es tritt der Effekt der Elektroosmose auf, wodurch auch die Penetration nicht-geladener Moleküle gefördert werden kann. Elektroosmose entsteht, wenn eine Spannung an eine geladene Membran wie die Haut angelegt wird und bewirkt einen Flüssigkeitsstrom durch die Membran hindurch. Mit dieser Strömung werden in der Flüssigkeit gelöste Moleküle transportiert. Der Effekt der Elektrosomose ist insbesondere geeignet, um die Penetration neutraler und speziell polarer Substanzen zu verbessern.

Abbildung 7: Funktionsprinzip der Iontophorese. Die angelegte Spannung zwischen Arbeits- und Gegenelektrode bewirkt, dass die gleichnamig geladenen Wirkstoffionen von der Arbeitselektrode abgestoßen und in die Haut transportiert werden.

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4.4.3 Elektroporation

Elektroporation basiert ebenfalls auf dem Anlegen einer elektrischen Spannung an die Haut [9]. Im Gegensatz zu Elektrophorese, die mit geringen Spannungen auskommt, werden hier kurzzeitige, 10 µs bis 100 ms dauernde hohe Spannungspulse benötigt. Dadurch entstehen vorübergehend hydrophile Poren in der Hautbarriere (Abbildung 8). Diese Poren erlauben den Transport von Makromolekülen durch eine Kombination von Diffusion, Elektrophorese und Elektroosmose.

Abbildung 8: Funktionsprinzip der Elektroporation. Durch kurzzeitige hohe Spannungspulse bilden sich vorübergehend hydrophile Poren in der Hautbarriere.

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4.4.4 Mikronadeln
Während der vergangenen Jahre wurden wiederholt Versuche unternommen, den Transport von Wirkstoffen durch die Hautbarriere mit Hilfe von minimal invasiven Techniken zu verbessern [10]. Um den gewünschten Effekt zu haben, müssen solche Systeme die Dicke der Hornschicht ( 10 bis 20 µm) durchdringen. Neuere Entwicklungen auf diesem Gebiet konzentrieren sich auf das Konzept der Mikronadeln. Als solche werden Nadeln bezeichnet, die 10 bis 200 µm lang und 10 bis 50 µm dick sind. Sie können entweder massiv oder hohl sein und sind mit einem Wirkstoffreservoir verbunden (Abbildung 9).

Abbildung 9: Schematische Darstellung eines Mikronadel-Abgabesystems. Massive oder hohle Mikronadeln durchstechen bei der Applikation die obere Epidermis und ermöglichen den Durchtritt von Wirkstoffen.

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Mikronadel-Arrays durchstechen bei der Applikation die obere Epidermis und zwar soweit, dass sie die Permeabilität der Haut erhöhen und die Abgabe von Wirkstoffen ermöglichen, ohne dabei bis zu den Schmerzrezeptoren in der Dermis vorzudringen. Eine Beschränkung hinsichtlich der Polarität und der Molmasse der so applizierten Wirkstoffe existiert nicht. Die Herstellung derart feiner Strukturen wurde mit dem Aufkommen der Mikrofertigungstechnik ermöglicht, die ein wichtiges Werkzeug im Bereich der Mikroelektronik ist.

Es fällt nicht schwer sich vorzustellen, dass Mikronadelsysteme auch gut mit Elementen der Mikroelektronik kombiniert werden können, wodurch dann die Abgabe eines Wirkstoffs vollständig kontrolliert werden kann. Darüber hinaus ist auch die Anbindung an ein Mikrosensorsystem denkbar, welches den aktuellen Bedarf an Wirkstoff ermittelt und gegebenenfalls dessen Abgabe auslöst. Als Vision entsteht so das Konzept einer „Pharmacy on a chip“ als mögliche Darreichungsform der Zukunft.

4.5 Formulierungskonzepte

Die Penetrationsverbesserung durch spezielle Formulierungskonzepte basiert meist auf der Verwendung von kolloidalen Trägern. Solche Submikron-Partikel sollen eingeschlossene Wirkstoffmoleküle in die Haut transportieren. Zur Gruppe dieser Trägersysteme gehören Liposome, Nanoemulsionen und feste Lipid-Nanopartikel (Abbildung 10) [11]. Aus den meisten Untersuchungen lässt sich ein Lokalisierungseffekt ableiten, wobei der Träger im Stratum corneum oder in den oberen Hautschichten angereichert wird. Im allgemeinen wird nicht erwartet, dass diese Vehikel bis in den Bereich der lebenden Haut vordringen. Allerdings ist die Effektivität dieser Systeme nach wie vor in der Diskussion.

Abbildung 10: Struktur nanodisperser Vehikelsysteme.

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In jüngerer Zeit wurde ein neuer Typ von Liposomen vorgestellt, die sog. Transferosome [12,13]. Transferosome bestehen aus Phospholipiden, Cholesterol und weiteren Tensidmolekülen wie z.B. Natrium-Cholat. Der Erfinder der Transferosome gibt an, dass diese in höchstem Maße verformbar sind und sich so durch Poren quetschen können, die kleiner als ein Zehntel ihres Durchmessers sind. Daher sollen 200 bis 300 nm große Transferosome die intakte Haut penetrieren können. Die Penetration ist optimal unter in vivo Bedingungen und erfordert einen Hydrationsgradienten von der Hautoberseite hin zum lebenden Gewebe.

Ein anderes Formulierungskonzept zur Verbesserung der Penetration sind Mikroemulsionen. Dies sind Systeme, die aus Wasser, Öl und amphiphilen Substanzen (Tenside und Co-Tenside) bestehen und eine transparente, optisch isotrope und thermodynamisch stabile flüssige Phase bilden. Mikroemulsionen können eine kontinuierliche Öl- oder Wasserphase besitzen oder bikontinuierlich sein. Der Hauptunterschied zu Makroemulsionen liegt in der Partikelgröße der dispersen Phase: In einer Mikroemulsion sind diese mindestens um eine Größenordnung kleiner (10 – 200 nm) als bei konventionellen Emulsionen (1 – 20 µm). Zu den typischen Eigenschaften von Mikroemulsionen gehören ihre optische Transparenz, die thermodynamische Stabilität und ein Lösevermögen für hydrophobe wie auch hydrophile Komponenten. Der penetrationsfördernde Effekt von Mirkoemulsionen beruht auf einer erhöhten Wirkstoffkonzentration im Vehikel, die einen entsprechend hohen Konzentrationsgradienten zwischen Formulierung und Haut zur Folge hat und dadurch die Diffusion beschleunigt. Weiterhin ist es denkbar, dass das Öl und die Tenside einer Mikroemulsion mit den epidermalen Lipiden interagieren und so wie chemische Penetrationsbeschleuniger wirken [14].

5 Bestimmung der Hautpenetration

Das Penetrationsverhalten eines Wirkstoffs kann in vitro, ex vivo und in vivo untersucht werden. Die meisten Daten zur Hautpenetration wurden bisher durch in vitro oder ex vivo Untersuchungen mit Franz-Zellen gewonnen (Abbildung 11). Der Donor (Formulierung) wird dabei vom Akzeptor (wässrige Pufferlösung) durch eine geeignete Barriere getrennt. Für in vitro Untersuchungen kann diese Barriere aus künstlichen Hautkonstrukten bestehen (artificial skin construct; ASC). ASC werden aus unterschiedlichen Zelltypen kultiviert und bestehen aus einem Dermis- und einem Epidermis-Äquivalent [15]. Der Vorteil von ASC besteht darin, dass die Penetrationseigenschaften im Vergleich zu natürlicher Haut sehr viel einheitlicher sind. Allerdings sind die Barriereeigenschaften weniger stark ausgeprägt. Die Permeabilität entspricht etwa einer Babyhaut und weist damit im Vergleich zur Erwachsenenhaut einen geringeren Penetrationswiderstand auf.

Abbildung 11: Aufbau einer Franz-Diffusionszelle.

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Bei ex vivo Untersuchungen wird Tier- oder Humanhaut als Barriere eingesetzt. Auf Grund der ausgeprägten Unterschiede in den Barriereeigenschaften geben Untersuchungen mit Tierhaut allerdings nicht immer eine verlässliche Vorhersage für die Verhältnisse an der Humanhaut. Bei den ex vivo Untersuchungen kann mit Vollhaut gearbeitet werden. Häufiger benutzt man jedoch exzidierte Haut, bei der das Stratum corneum durch eine spezielle Präparationstechnik vom Rest der Haut abgetrennt wird.

Als ebenfalls sehr nützliches ex vivo Modell hat sich das „isolierte perfundierte Rindereuter“ (bovine udder skin (BUS) model) erwiesen, welches vor etwa zehn Jahren entwickelt wurde. [16].

Das Euter stammt aus Schlachtmaterial und kann mit hoher Vitaliät für 8 bis 10 Stunden in Kultur gehalten werden. Während der Untersuchungen pumpt man durch das venöse System des Euters eine temperierte, Sauerstoff-angereicherte Tyrode-Lösung. Die Wirkstoff-haltige Formulierung wird topisch am Euter appliziert. Nach dessen Penetration kann der Wirkstoff im Perfusat analysiert werden (Abbildung 12). Darüber hinaus kann bei dem BUS Modell auch die Wirkstoffverteilung in der Euterhaut nach Klebefilmabriss oder Stanzbiopsie ermittelt sowie der irritative Effekt der Formulierung erfasst werden.
Bei humanen in vivo Untersuchungen lässt sich der Wirkstoffgehalt in der Haut in begrenztem Umfang durch Klebefilmabriss oder durch aufwendige spektroskopische Methoden , wie z.B. die ATR (attenuated total reflection)-Spektroskopie, ermitteln.

Abbildung 12: Schematische Darstellung des isolierten, perfundierten Rindereuter Modells (Bovine Udder Skin Model).

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Eine fortschrittlichere in vivo Technik ist die Mikro-Dialyse (Abbildung 13). Für die Mikro-Dialyse an der Haut wird eine kleine Sonde, die mit einer semipermeablen Hohlfaser bestückt ist oberflächlich in die Dermis eingebracht. Während der Mikrodialyse wird eine physiologische Lösung durch die Hohlfaser gepumpt. Es stellt sich ein Gleichgewicht der gelösten und frei diffundierbaren Substanzen im umgebenden Medium und in der Dialyselösung ein. Daher ist die Konzentration im Dialysat proportional zur Konzentration im Gewebe und erlaubt deshalb eine direkte Beobachtung des in vivo Penetrationsverhaltens eines Wirkstoffs. Mit Hilfe derartiger Untersuchungen lässt sich nicht nur der Einfluss von Formulierungsparametern evaluieren, sondern es kann auch der Effekt des Hautzustandes auf die Penetration erfasst werden.

Abbildung 13: Schematische Darstellung der Funktionsweise der Mikrodialyse an der Haut.

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Fazit

Die Haut hat eine extreme, ausgeprägte Barrierefunktion und es ist daher häufig notwendig, geeignete Strategien zu entwickeln, um die Wirkstoffpenetration zu verbessern. Die Kenntnis über den Aufbau der Barriere sowie die Mechanismen der Penetration haben sich in der Vergangenheit deutlich verbessert und viele der verschiedenen Einflussfaktoren sind bekannt. Dieses Wissen erlaubt es, sowohl passive (chemische) wie auch aktive (physikalische) Ansätze zu entwickeln, die den Eintritt von Wirkstoffen in die Haut ermöglichen. Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass eine Penetrationsverbesserung mit einer Schädigung der Hautbarriere, die aus Proteinen und Lipiden aufgebaut ist, einhergehen kann. Solche unerwünschten Wirkungen sind in den meisten Fällen direkt mit einem Anstieg des transepidermalen Wasserverlustes (TEWL) korreliert. In erster Näherung folgt daher aus einem hohen TEWL eine hohe Pentrationsrate, und eine hohe Penetrationsrate lässt auf eine starke Schädigung der Hautbarriere schließen. Zukünftige Strategien sollten insofern eine optimale Balance zwischen effektiver Penetrationsverbesserung und Erhöhung des TEWL zum Ziel haben.

6 Literatur

[1] Elias PM. Epidermal lipids, barrier function, and desquamation. J. Invest. Dermatol. 80, 44-49, 1983
[2] Lampe MA et al. Human stratum corneum lipids: Characterization and regional differences. J. Lipid Res. 24, 120-130, 1983
[3] Bouwstra JA, Gooris GS, Dubbelaar FE, Ponec M. Phase behavior of lipid mixtures based on human ceramides: coexistence of crystalline and liquid phases. J. Lipid Res. 42, 1759-1770, 2001
[4] Williams AC, Barry BW. Skin absorption enhancers. Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 9; 305-353, 1992
[5] Fartasch M, Bassukas ID, Dipegen TL. Structural relationship between epidermal lipid lamellae, lamellar bodies and desmosomes in human epidermis. An ultrastructural study. Br. J. Dermatol. 128, 1-9, 1993
[6] Pellet M, Raghavan SL, Hadgraft J, Davis A. The Application of Supersaturated Systems to Percutaneous Drug Delivery. In: Guy RH, Hadgraft J (Eds.) Transdermal Drug Delivery. 2nd Edition, Marcel Dekker, New York, 2003, pp. 305-326.
[7] Barry BW. Novel mechanism and devices to enable successful transdermal drug delivery. Eur. J. Pharm. Sci. 14, 101-114, 2001
[8] Cross SE, Roberts MS. Physical enhancement of transdermal drug application: Is delivery technology keeping up with pharmaceutical development? Current Drug Delivery 1, 81-92, 2004
[9] Preat V, Vanbever R. Skin Electroporation for Transdermal and Topical Drug Delivery. In: Guy RH, Hadgraft J (Eds.) Transdermal Drug Delivery. 2nd Edition, Marcel Dekker, New York, 2003, pp. 227-254.
[10] Down JA, Harvey NG. Minimally invasive Systems for transdermal Drug Delivery. In: Guy RH, Hadgraft J (Eds.) Transdermal Drug Delivery. 2nd Edition, Marcel Dekker, New York, 2003, pp. 327-359.
[11] Daniels R. Galenic principles of modern skin care products. Skin Care Forum Online Issue 25, http://www.scf-online.com/english/25_e/galenic_25_e.htm
[12] Cevc G. Eur Pat Appl 1992; A 61 k 9/50.
[13] Cevc G. Lipidproperties as a basis for the modeling and design of liposome membranes. In Gregoriadis G (Ed.) Liposome Technology. 2nd Edition, CRC Press, Boca Raton, 1992, pp. 1-36.
[14] Schmalfuss U, Neubert R, Wohlrab W. Modification of drug penetration into human skin using microemulsions. J. Control. Release 46, 279-285, 1997
[15] Specht C, Stoye I, Mueller-Goymann CC. Comparative investigations to evaluate the use of organotypic cultures of transformed and native dermal and epidermal cells for permeation studies. Eur. J. Pharm. Biopharm. 46, 273-278, 1998
[16] Pittermann W, Jackwerth B, Schmitt M. The isolated perfused Bovine Udder Skin Model. A new in vitro model for the assessment of skin penetration and irritation. Toxic. in Vitro 10, 17-21, 1997

Autor

Prof. Dr. Rolf Daniels


Prof. Dr. Rolf Daniels hat im Fach Pharmazeutische Technologie promoviert. Vor seiner Rückkehr an die Hochschule arbeitete er 2 Jahre in der pharmazeutischen Entwicklungsabteilung von Pfizer. 1995 bekam er eine Professur für pharmazeutische Technologie am Institut für Pharmazeutische Technologie der Technischen Universität Braunschweig. Seine Hauptinteressensgebiete sind tensidfreie Emulsionssysteme, Stabilitätsuntersuchungen an halbfesten Systemen und die kontrollierte Freisetzung von Insektenrepellents. Seit 1997 ist er Leiter der Fachgruppe Dermokosmetik der Gesellschaft für Dermopharmazie (GD).

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