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| Ausgabe 44 |  |
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| Kategorie | Titel | Marcus Kleber | ||
| Gerd Mildau, Uwe Rossow | ||||
| Kongressbericht | Karlsruher Kosmetiktag 2008 "Sicherheitsbewertung kosmetischer Mittel" | Wolfgang Pittermann |
Schwerpunkt der Diskussionen auf dem Karlsruher Kosmetiktag im März 2008 waren die Anforderungen an die Sicherheitsberwertung kosmetischer Mittel aus Sicht der Industrie, Behörden und Verbände.
Die Diskussionen standen in Zusammenhang mit einer neuen europäischen Kosmetikverordnung durch die Europäische Kommission ("Simplification Cosmetics Directive 76/768/EEC"), die in ihrem aktuellen Entwurf der Sicherheitsbewertung von Kosmetika künftig einen noch höheren Stellenwert einräumen will.
Über 100 Experten nahmen an der Tagung teil und beleuchteten die Thematik mit dem vorrangigen Ziel, praxisgerechte Kriterien für die Sicherheitsbewertung kosmetischer Mittel zu erarbeiten.
In dieser Zusammenfassung werden einige ausgewählte Vorträge zusammengefaßt:
Das TTC-Konzept: Bewertung der systemischen Toxizität ohne Erhebung neuer Testdaten
Dr. Marcus Kleber, Cognis GmbH
Für eine Risikobewertung von Stoffen wird die vom Menschen aufgenommene Konzentration (Exposition) einer für den Menschen sicheren Dosis (ADI, Acceptable Daily Intake) gegenübergestellt. Dabei resultiert die für den Menschen als sicher anzusehende Dosis aus Tierversuchen, bei denen die Tiere meist mit verschiedenen Konzentrationen über einen längeren Zeitraum gefüttert werden und dadurch die "systemische Toxizität" ermittelt wird. Durch Beaufschlagung mit Sicherheitsfaktoren wird letztendlich der ADI erhalten.
Das in diesem Vortrag vorgestellte TTC-Konzept (Threshold of toxicological concern-Konzept) ermöglicht es, zu einem Stoff eine Unbedenklichkeitsschwelle für den Menschen anzugeben, ohne dass dieser Stoff selbst in einem Langzeittest an Tieren getestet wurde. Das Konzept basiert auf den Arbeiten von Munro (1990) FDA (1995) und JECFA (1998), die einen generellen Schwellenwert als "Threshold of Toxicological Concern (TTC)" für indirekte Lebensmittelzusatzstoffe bzw. Geschmacksverbesserer eingeführt haben. Sie definierten, dass bei einer Konzentration eines Stoffes < 1,5 µg/Person/Tag keine Gesundheitsgefährdung vorliegt.
Die Basis hierzu bildet eine Auswertung der Cancer Potency-Datenbank und ein politisch akzeptiertes Lebenszeit-Krebsrisiko von 1 zu einer Million. Dieses Konzept wurde weiter ausgearbeitet und in den Arbeiten von Kroes et al. (2004 sowie 2006) der gegenwärtige Stand der Wissenschaft zusammenfassend dargestellt. Verschiedene Substanz-Klassen wurden entsprechend ihrer chemischen Struktur in das Konzept integriert, für die zusätzliche Schwellenwerte abgeleitet wurden. Auch diese Schwellenwerte stützen sich auf toxikologische Langzeitdaten, in diesem Fall von nicht-gentoxischen und nicht-mutagenen Substanzen
Zusammenfassend konnten folgende TTC-Werte abgeleitet werden:
Ein besonders niedriger TTC von 0,15 µg/Tag/Person wird hochpotenten mutagenen/kanzerogenen Stoffen zugeordnet. Der generelle TTC für die Stoffe, die nicht zu der ersten Kategorie gehören, beträgt 1,5 µg/Tag/Person. In Abhängigkeit von Strukturklassen (Cramer-Klassen 1-3) wurden weitere Werte festgelegt. Mit abnehmender Reaktivität sind dies: 90 µg/Tag/Person (Cramer-Klasse 3), 540 µg/Tag/Person (Cramer-Klasse 2), 1800 µg/Tag/Person (Cramer-Klasse 1). Bei Unterschreiten dieser Expositionen werden unabhängig vom tatsächlichen Wirkprofil keine Risiken erwartet.
Bestimmte Stoffgruppen werden allerdings derzeit von der Betrachtung ausgenommen (Metalle, Metall-haltige Verbindungen, Polyhalogenierte, Dibenzodioxine, Dibenzofurane, Biphenyle, Proteine), da die heutige Datenbasis nicht ausreichend ist.
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Vergleich DGK-Konzept und Mindeststandards Überwachung
Dr. Gerd Mildau, Chemisches und Veterinäruntersuchungsamt CVUA Karlsruhe;
Dr. Uwe Rossow, Dalli-Werke Stollberg
Kernelemente einer Sicherheitsbewertung als Empfehlung für einen Mindeststandard für Sicherheitsbewertungen wurden ursprünglich 2005 von der DGK veröffentlicht, der im 2007 eine Veröffentlichung von Mindestanforderungen an eine Sicherheitsbewertung durch amtliche Kosmetikexperten folgte. Die Anforderungen an eine Sicherheitsbewertung aus beiden Veröffentlichungen waren relativ ähnlich. Die wichtigsten Inhalte werden hier ausführlicher dargestellt.
1. Produktidentität und Fazit
Die Sicherheitsbewertung muss eine eindeutige Zuordnung zu dem bewerteten Produkt aufweisen. Nur so ist bei einer Überprüfung durch die Behörden oder vor Gericht sichergestellt, dass Produktunterlagen und -muster zu einer Sicherheitsbewertung zugeordnet werden können. Im einzelnen umfasst eine eindeutige Produktidentifizierung folgende Punkte:
o Produktname
o Produkttyp
o Rezepturnummer
o Hersteller des kosmetischen Produktes.
Aus der Sicherheitsbewertung muss eindeutig erkennbar sein, dass das Produkt sowohl für den bestimmungsmässigen als auch für den vernünftigerweise vorhersehbaren Gebrauch sicher (unbedenklich) ist. Wichtig dabei ist, dass die Sicherheit im Sinne der aktuellen gesetzlichen Forderungen (deutsche Kosmetikverordnung, EG-Kosmetikrichtlinie) in den jeweils aktuellen Fassungen gewährleistet ist. Dies sollte ausdrücklich im Text erwähnt werden.
2. Produktbeschreibung - Rezeptur und Packmittel
Die Beschreibung des Produktes in einer Sicherheitsbewertung ist keine gesetzliche Forderung. Die Praxis zeigt jedoch, dass es Prüfern, Gutachtern und auch Nichtfachleuten, z. B. Richtern, hilft, sich ein erstes Bild über das bewertete Produkt zu machen. Auch die Beschreibung der Packmittel stellt keine gesetzliche Forderung dar, ist aber ein wichtiger Anhaltspunkt für die Bewertung von Packmittelverträglichkeitsprüfungen und mikrobiologischen Stabilitätsprüfungen.
3. Produktbeschreibung - quantitative Rezeptur
Die Zusammensetzung des Produktes ist ein zentraler Bestandteil einer Sicherheitsbewertung. Nach §5b KVO soll der Sicherheitsbewerter das toxikologische Profil der Bestandteile, ihren chemischen Aufbau und den Grad der Exposition zur Bewertung eines Produktes heranziehen.
4. Spezifikation der Bestandteile
Die Spezifikation der Bestandteile ist eine wichtige Voraussetzung zum Nachweis der Eignung eines Rohstoffes für den Einsatz in kosmetischen Mitteln. In erster Linie muss eine ausreichende Reinheit des Rohstoffes nachgewiesen werden.
5. Produktbeschreibung - Quantitative INCI-Deklaration
Die Aufführung der quantitativen INCI-Deklaration ist ein ebenso essentieller Bestandteil einer Sicherheitsbewertung wie die Betriebsrezeptur. Im Grunde erfolgt die toxikologische Bewertung eines Fertigproduktes nahezu ausschließlich über die INCI-Bestandteile und nicht über die Betriebsrohstoffe. Weiterhin müssen bei der toxikologischen Betrachtung eines kosmetischen Produktes die tatsächlichen Konzentrationen der INCI Einzelbestandteile zu Kalkulationen herangezogen werden. Viele INCI-Bestandteile werden sowohl als Einzelkomponenten als auch als Bestandteile zusammengesetzter Rohstoffe in eine Rezeptur eingebracht.
6. Spezifikation Fertigprodukt - physikalisch-chemische/mikrobiologische Stabilität
Die physikalisch-chemische bzw. mikrobiologische Stabilität eines kosmetischen Produktes sind Grundvoraussetzungen für seine Produktsicherheit. Zur Überprüfung sollten ausschließlich validierte Untersuchungsmethoden eingesetzt werden. Weiterhin ist zu beachten, dass bei der Prüfung der Stabilität eines Produktes auch seine Mindesthaltbarkeit entsprechend berücksichtigt wird. So müssen Produkte, die eine Mindesthaltbarkeit von 30 Monaten oder länger aufweisen, auch innerhalb dieses Zeitraumes (ungeöffnet) physikalisch-chemisch und mikrobiologisch stabil sein. Hier sollten z.B. entsprechend "gealterte " Produkte (z. B. Produktmuster nach 3 Monaten bei 40 °C simulierter Alterung) auf ihre physikalisch-chemische Stabilität hin geprüft werden bzw. solche Lagertestmuster in den mikrobiologischen Stabilitätstest gegeben werden.
7. Anwendungsbedingungen
Der Verwendungszweck eines kosmetischen Produktes ist entscheidend für die Festlegung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs eines Produktes und somit für die Expositionsbetrachtung. Ist der Verwendungszweck eines Produktes für den Verbraucher aus der Aufmachung, Kennzeichung oder der Beschreibung nicht erkennbar, sind Fehlanwendungen vorprogrammiert. Vernünftigerweise vorhersehbare Anwendungen sind Fehlanwendungen, die auch bei einem eindeutigen Verwendungszweck eines Produktes durch den Verbraucher denkbar sind. Da kosmetische Produkte auch bei vernünftigerweise vorhersehbarer Anwendungsicher sein müssen, muss die Beschreibung von solchen Fehlanwendungen sowie deren Berücksichtigung bei der Bewertung der Produktsicherheit ein unverzichtbarer Bestandteil einer Sicherheitsbewertung sein.
8. Anwendungs-, Sicherheits-, Warnhinweise
In den Anlagen 2, 6 und 7 der KVO hat der Gesetzgeber für bestimmte kosmetische Rohstoffe Anwendungs-, Sicherheits- und/ oder Warnhinweise vorgegeben. Weitaus problematischer hingegen sind solche Hinweise, die gemäß § 4 Absatz 2 Nr. 3 KVO angebracht werden müssen. Hier liegt es im Ermessensspielraum des Bewerters, ob und welche Hinweise er für nötig erachtet, um eine Gefährdung der Gesundheit des Verbrauchers zu vermeiden. Auch hier sind entsprechende Hinweise in der Sicherheitsbewertung unerlässlich.
9. Expositionsbetrachtung des Fertigproduktes
Die Expositionsbetrachtung des Fertigproduktes ist Voraussetzung für die toxikologische Bewertung der eingesetzten Rohstoffe bzw. der INCI-Bestandteile der betrachteten Rezeptur. Die Expositionsbetrachtung sollte in Anlehung an die Notes of Guidance for the testing of cosmetic ingredients and their safety evaluation des SCCP erfolgen. Diese Richtlinien werden regelmäßig überprüft und bei Bedarf aktualisiert und stellen bzgl. der Expositionsbetrachtung von kosmetischen Rohstoffen und Fertigprodukten den Stand der Technik dar.
10. Expositionsbetrachtung der Einzelbestandteile
Die Expositionsbetrachtung der Einzelbestandteile ist ein weiteres zentrales Element einer Sicherheitsbewertung. Nur über sie ist eine Bewertung der Sicherheit vieler Rohstoffe möglich, weil sich z. B. systemische Verfügbarkeiten und Wirkungen lediglich über die exponierte Menge eines Stoffes in Verbindung mit seiner percutanen Aufnahme (bzw. oralen Aufnahme bei bestimmten Anwendungen wie Lippenpflege- und oral Care Produkten) ermitteln lassen. Wie schon bei der Expositionsbetrachtung der Fertigprodukte sind auch hier die Notes of Guidance for the testing of cosmetic ingredients and their safety evaluation des SCCP als Stand der Technik anzusehen.
11. Wirksamkeitsstudien
Wirksamkeitsstudien müssen nur in Ausnahmefällen in einer Sicherheitsbewertung betrachtet werden. Hat die Wirksamkeit eines Produktes einen entscheidenden Einfluss auf die Gesundheit des Anwenders, ist die Einbeziehung der Wirksamkeitsstudien in die Bewertung des Produktes jedoch unerlässlich. Als Beispiele seien Sonnenprodukte oder Zahnpflegeprodukte mit ausgelobter Kariesprophylaxe zu nennen.
12. Reklamationsstatistik
Begründete Reklamationen sind durch dermatologische Rücktestungen bestätigte Unverträglichkeiten. Während die Sicherheitsbewertung im Wesentlichen auf theoretischen Berechnungen und Betrachtungen beruht, gibt die Reklamationsstatistik einen Hinweis auf die tatsächliche Verträglichkeit des Produktes unter Marktbedingungen.
13. Gültigkeit, Datum, Unterschrift
Jede Sicherheitsbewertung sollte mindestens ein Erstelldatum und die Unterschrift des Sicherheitsbewerters tragen. Empfehlenswert ist zudem ein Hinweis, dass die Bewertung ausschließlich für die bei der Bewertung vorgelegene Rezeptur gültig ist und nachträgliche Änderungen zur Ungültigkeit führen. Weiterhin sollte ein Hinweis erfolgen, dass die Bewertung auf der Basis der jeweils zum Zeitpunkt der Unterschrift gültigen Gesetze und dem Stand der Technik erstellt wurde.
14. Toxikologisches Kurzprofil der Einzelbestandteile
Gemäß §5b Absatz 2 KVO basiert die Sicherheitsbewertung des Fertigproduktes auf dem toxikologischen Profil der Einzelbestandteile. Wichtig ist hier die Qualität und Verwertbarkeit der vorliegenden Daten. Neben den reinen Tox- Daten sind weitere Parameter wie z. B. chemische Reinheit des Bestandteils, herstellungsbedingte Verunreinigungen (z. B. Restmonomere, Lösungsmittel, usw.), die Herkunft (BSE !) oder Einsatzbeschränkungen gemäß der Anlagen 2, 3, 6 und 7 KVO von Bedeutung, die bei einer Rohstoffbewertung zu beachten sind.
Perkutane Absorption: Nachweise und Modelle
Dr. Wolfgang Pittermann
Die Eindringtiefe von Wirkstoffen in die Haut ist ein intensiv diskutiertes Thema in der Kosmetik. Wissenschaftler gehen davon aus, dass die Eindringtiefe von Wirkstoffen von der Formulierung und der benutzten Nachweismethode abhängig ist und dass es im Einzelnen nicht bekannt ist, welche Mengen an Wirkstoffen nach wiederholter Anwendung tatsächlich durch die oberste Hautschicht dringt.
Die Penetration kosmetischer oder dermatologischer Formulierungen durch die natürliche Barriere der Hornschicht ist von einer Kombination physiologischer und physikalischer Effekte abhängig, die einer reinen technisch-physikalischen Prüfung nicht zugänglich ist.
Die Haut als lebende, dynamische und wachsende Biomembran wird außerdem durch die Psyche beeinflußt. Für die Permeabilität ist die Hornschicht mit ihrer Barriere- und Reservoirfunktion von größter Bedeutung. Die Barrierefunktion steht räumlich im umgekehrten Verhältnis zur Reservoirfunktion, weil sie mit zunehmender Tiefe zunimmt, während die Funktion als Reservoir für topisch aufgetragene Stoffe abnimmt. Barriere- und Reservoirfunktion erfüllen ihre Aufgabe im Original und Modell nur im Zusammenspiel mit einer adäquaten dermalen Rezeptorsituation unterhalb der Hornschicht/Epidermis. Unter natürlichen Bedingungen handelt es sich hierbei um das Blutgefäßsystem und im geringeren Grad die Lymphbahnen. Das subpapilläre Kapillarnetz bietet zudem eine Organbesonderheit. Die Gefäßwände sind teilweise fenestriert, sie weisen also eine höhere "Undichtigkeit" für die Aufnahme von Fremdstoffen auf als der übrige Organismus.
Ein Wirkstofftransport ist über die Hautanhangsgebilde, aber auch über die Epidermis möglich. Die Penetration in die Talgdrüsen wie in die Haarfollikel (Haarwurzel) ist kosmetisch als Bestandteil des zeitgemäßen Wirknachweises ebenso interessant wie die transepidermale Route, um das Bindegewebe der Dermis zu erreichen.
Methoden und Modelle für Penetrationsstudien sind die Mikrodialyse, das perfundierte Rindereuter-Hautmodell (BUS) oder die Franz-Diffusionszelle, siehe auch Abbildungen 1 und 2). Sie sind unterschiedlich einsetzbar, weil die Barriere- und Rezeptoranordnungen sehr verschieden ausgebildet sind. Formulierungskonzepte, die auf Mikroemulsionen oder nanodispersen Vehikelsystemen basieren, stellen neue, hohe Ansprüche an die gewählte Modellsituation. Physikalische Penetrationsverbesserungen, wie etwa durch die Iontophorese, sind darüber hinaus möglich.
Abbildung 1 zeigt einen schematischen Querschnitt durch die Haut mit Talgdrüsen und Haarfollikeln. Für die analytische Arbeit werden mit der Strip-Methode Haut (Stratum Corneum) der behandelten Oberfläche sowie Dermatombereiche entnommen, die bis tief in die Haarfollikel sowie in die Regionen der Talgdrüsen reichen. Haut, die per Histoshaver (Abbildung 2) entnommen wurde, wurde exzidiert, um die Reservoirkapazität des Stratum Corneums in jeder Expositionsperiode abzuschätzen.
| Abbildung 1: Schematische Darstellung der Haut mit Talgdrüsen und Haarfollikel |
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Abbildung 2 stellt das BUS-Modell (Entnahmetechnik: Histoshaver) dar. Die Tiefe der Hautbiopsie liegt zwischen 80 und 200 µm, also über der Region mit den Talgdrüsen (~ 600 µm Tiefe).
| Abbildung 2: Histomorphologie, BUS-Modell |
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Hinweis:
Die deutsche Fassung der Beiträge von Dr. Gerd Mildau und Dr. Marcus Kleber wurden ursprünglich hier veröffentlicht: Sicherheitsbewertung kosmetischer Mittel - Fazit des Karlsruher Kosmetiktages, Teil 1, SOFW-Journal 134, 11-2008, 48-56; Teil 2, SOFW-Journal, 12-2008, 58-63.
Die ursprüngliche Fassung des Beitrags von Dr. Wolfgang Pittermann wurde in Skin Care Forum 43 veröffentlicht.
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